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痛覚変調性疼痛の理解を深めるために　

痛覚変調性疼痛の理解を深めるために　中枢感作との関係を説明した論文を紹介します。
1）痛覚変調性疼痛のIASP基準ができる前の概要（「過去」）、（2）新しい痛覚変調性疼痛のIASP基準を、2014年の中枢感作優位性疼痛の臨床基準と比較して説明（「現在」）、（3）この分野での今後の実施や研究活動のための重要な領域（「未来」）を明らかにすることを目的としている。　　論文は公開されてPDFをダウンロード出来ます、詳しく知りたい方は本文をよんでください。

J. Clin. Med. 2021, 10, 3203. https://doi.org/10.3390/jcm10153203 https://www.mdpi.com/journal/jcm
Review
Nociplastic Pain Criteria or Recognition of Central Sensitization? Pain Phenotyping in the Past, Present and Future
Jo Nijs 1,2,3,* , Astrid Lahousse 1,4 , Eleni Kapreli 5, Paraskevi Bilika 5 , ˙Ismail Saraço˘glu 6 ,
Anneleen Malfliet 1,2,4 , Iris Coppieters 1,2 , Liesbet De Baets 1, Laurence Leysen 1, Eva Roose 1,
Jacqui Clark 1,7, Lennard Voogt 1,8 and Eva Huysmans 1,2,4

1. はじめに
慢性疼痛は、世界中で最も多く見られる疾患であり、大きな障害と莫大な社会経済的負担をもたらしている[1]。
慢性疼痛は、長期にわたる疾患の中でも、障害を抱えたまま生活する年数が最も多く[2,3]、労働関連障害の原因としては最も費用がかかるものである[4,5]。
このように、慢性疼痛は公衆衛生に大きな影響を与える非伝染性疾患であると考えられます。
慢性的な痛みは非特異的であることが多く、病理異常や組織の損傷がないこと、あるいは限られた量の病理異常や組織の損傷があっても、痛みの経験を説明するのに十分なほど深刻ではないことを意味しています。
この非特異的な性質は、非がん性の痛みやがん後の痛み（すなわち、がんサバイバーの痛み）も説明するものである [6]。
慢性の非特異的な痛みを持つ多くの人は、中枢神経系の感作（簡単に言うと中枢感作またはCS、用語の概要については付録Aを参照）によって、侵害受容入力の明確な起源がない場合や、痛みの強さや障害度などの症状を説明するのに十分な組織損傷がない場合に、痛みの理由を説明することができる[7,8]。
臨床的には、中枢感作は、痛みの過敏性を引き起こす中枢神経系内の神経シグナルの増幅と定義されている[7]。
この定義に基づけば，ヒトで中枢感作を研究することは可能である。しかし，International Association for the Study of Pain（IASP）が定めた定義では，そうはならない。中枢神経系における侵害受容ニューロンの反応をin vivoで測定することは不可能であるため、invitoro研究による「正常または閾値以下の求心性入力に対する中枢神経系の侵害受容ニューロンの反応性の増加」[9]としている。
中枢感作は、脳内の感覚処理の変化[10]、デフォルトモードネットワークとサリエンスネットワークにおける安静時の機能的結合の障害[11]、急性痛覚に関与することが知られている領域（島皮質、前帯状皮質、前頭前野）や他の領域（様々な脳幹核、背外側前頭皮質、頭頂関連皮質）における脳活動の増加など、中枢神経系内の様々な関連機能障害を包括している[12]。
中枢感作はまた、脳内で調整された侵害受容促進経路の活動の変化も含んでいる[10,13]。CSはまた、内因性鎮痛（付録A）の機能低下を意味する。内因性鎮痛とは、脊髄の侵害受容処理を抑制するために神経伝達物質を放出する脳幹由来の経路を指す[14,15]。
これらの中枢神経系の機能障害は、触覚刺激などの様々な感覚入力に対する反応性を高めるだけでなく、化学物質、光、音、熱、寒さ、ストレス、電気など、筋骨格系以外の刺激に対しても過敏になる可能性がある[16]。
中枢感作に関する知識は、臨床医が慢性疼痛の理解と管理において筋肉や関節を超えて、中枢神経系における痛みの調節の役割を説明できるようにパラダイムシフトしている事を明らかにしました[17]。
様々な筋骨格系の慢性痛において、中枢感作は重要なサブグループに存在することがわかっている（[17]にレビューあり）。
これらの症状には、慢性外傷性頸部痛（すなわち、むち打ち症） [18]、線維筋痛症 [19]、変形性関節症 [20]、片頭痛 [21]、過敏性腸症候群 [22]、慢性疲労症候群 [23]、小児痛 [24]、腰痛 [25]、非外傷性頸部痛 [26]、関節リウマチ [27]、がん後の疼痛 [6]などがある。
中枢感作は、テニス肘[28]、腱鞘炎[29]、肩こり[30]の患者にはあまり見られないようである。このことは、慢性疼痛を持つ個々の患者の中枢感作を臨床的に認識する必要があることを示している。
実際、腱鞘炎のように中枢感作が少数の患者にしか診られない疾患では、中枢感作を特徴とする集団は、中枢感作を持たない人に比べて、より多くの障害を抱え、より激しい痛みに苦しんでいることを研究によって示されていて、中枢感作の臨床的重要性が示されている[28,31]。
さらに、中枢感作の存在（中枢感作症状）は、様々な慢性疼痛疾患の患者において、少なくとも侵害受容の原因と推定されるものを治療の対象とした場合には、治療成績の低下を予測される[32-36]。
これは、保存的治療[35,36]だけでなく、外科的治療[37-40]にも当てはまる。このことからも、慢性疼痛患者の中枢感作を早期に認識し、それに合わせた治療を行う必要があることがわかる[41]。
慢性疼痛患者における中枢感作の早期認識の必要性は、2017年に侵害受容性疼痛と神経因性疼痛に加えて、第3の機序的疼痛記述子として「痛覚変調性疼痛」という用語を導入したIASPによって取り上げられた（付録A）[42,43]。
慢性疼痛患者におけるCSの早期認識の必要性は、IASPによって取り上げられ、2017年に侵害受容性疼痛と神経因性疼痛に加えて第3の機序的疼痛記述子として「痛覚変調性疼痛」という用語が導入された（付録A）[42,43]。
痛覚変調性疼痛は、IASPでは「解説訳（案）：侵害受容の変化によって生じる痛みであり，末梢の侵害受容器の活性化をひきおこす組織損傷またはそのおそれの明白な証拠，あるいは，痛みをひきおこす体性感覚系の疾患や傷害の証拠がないにもかかわらず生じる（注記：患者が，侵害受容性疼痛と痛覚変調性疼痛を同時に示すこともありうる）」と定義されています（付録A）[43]。
中枢感作は、痛覚変調性疼痛の定義には含まれていないが、痛覚変調性疼痛では一般的に感作の兆候が見られる[42]。
さらに、感作は痛覚変調性疼痛の主要な基礎メカニズムである[44]。したがって，臨床的に中枢感作が認められる患者は，痛覚変調性疼痛であると分類される。
最近、IASPは、筋骨格系に影響を及ぼす痛覚変調性疼痛の臨床基準と評価システムを発表した[44]。
これらの基準は、2014年に発表された中枢感作優位の疼痛の臨床基準[45]に代わるものであり、痛みの表現型に応じて慢性疼痛を有する患者を（早期に）特定し、正しく分類するという臨床家のニーズに答えるものとして、国際社会に受け入れられている。
しかし、臨床家や研究者は、多くの用語（中枢感作、中枢感作優勢疼痛、痛覚変調性疼痛、中枢性感作症候群など）や様々な臨床基準があることで混乱してしまうことがある。
そこで、本稿では、（1）痛覚変調性疼痛のIASP基準ができる前の概要（「過去」）、（2）新しい痛覚変調性疼痛のIASP基準を、2014年の中枢感作優位性疼痛の臨床基準と比較して説明（「現在」）、（3）この分野での今後の実施や研究活動のための重要な領域（「未来」）を明らかにすることを目的としている。

 

痛覚変調性疼痛　従来の心因性疼痛に代わる疼痛分類

2021年にNociplastic Painの日本語訳が「痛覚変調性疼痛」となりました。今後、痛み関連学会を中心に、様々な議論が行われると思われます。
E. Kosek et al.　Chronic nociplastic pain affecting the musculoskeletal system: clinical criteria and grading system　Pain,November 2021·Volume 162·Number 11· 2629–2634　のIntroductionの簡約を挙げます。
この論文には筋骨格系慢性疼痛の　「侵害受容性疼痛」、「神経障害性疼痛」と「痛覚変調性疼痛」の鑑別診断方法について記されていて、今後、臨床において非常に参考になると思う。

2017年に国際疼痛学会（IASP）によって、 「侵害受容性疼痛」と「神経障害性疼痛」に加えて、第3の痛みのメカニズムとして、「痛覚変調性疼痛」という用語が導入された。　
痛覚変調性疼痛は、”侵害受容の変化によって生じる痛みであり，末梢の侵害受容器の活性化をひきおこす組織損傷またはそのおそれの明白な証拠，あるいは，痛みをひきおこす体性感覚系の疾患や傷害の証拠がないにもかかわらず生じる（注記：患者が，侵害受容性疼痛と痛覚変調性疼痛を同時に示すこともありうる）”と定義されている．
この用語は、臨床的にも研究的にも、一見すると正常な組織であり、神経障害の兆候がないにも関わらず、特定の部位に痛みと過敏性がある人を特定するために用いられる。
中枢性感作は、痛覚変調性疼痛の主なメカニズムである可能性が高いが、痛覚変調性疼痛という用語は、神経生理学的用語である「中枢性感作」と同義であると考えるべきではない。
痛覚変調性疼痛という概念は、ある種の慢性疼痛は、他の基礎的な病理に寄ったり、他のや疾患の症状ではなく、それ自体が病態や疾患として理解されるべきであるという現在の見解と一致するものである。
後者は、ICD-11における慢性疼痛の疾患分類としての一次疼痛と二次疼痛の分類に反映されており、すべてではないにしても、一次疼痛のサブグループのほとんどが痛覚変調性疼痛を伴う疾患で構成されている。
しかし、「痛覚変調性」はメカニズム上の用語であるのに対し、「一次性疼痛」は診断上の概念であるため、この用語は異なる次元を反映していることを認識する必要がある。
線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群1型、過敏性腸症候群などの慢性疼痛疾患は、典型的な痛覚変調性疼痛の疾患例である。
これらの疾患では、神経系における侵害受容処理の変化が記録されているため、「原因不明の疼痛」（特発性疼痛）として分類することはできない。「原因不明の疼痛」という分類は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、あるいは現在では痛覚変調性疼痛として確定できない疼痛を持つ患者のために用いられるべきであり、３つの疼痛メカニズム分類が除外された場合にのみ下されるべきラベルである。多くの人が、複数のメカニズムによる痛みの状態を持っていることは、ますます理解されてきている。
例えば、腰椎椎間板ヘルニアの患者さんは、腰の侵害受容性疼痛と脚の神経障害性疼痛（radiculopathy）に悩まされることはよくあることである。痛覚変調性疼痛は、神経障害性疼痛、特に侵害受容性疼痛のメカニズムと併発することがある。後者については、痛覚変調性疼痛の定義に「患者は侵害受容性疼痛と侵害受容性疼痛の組み合わせを持つことがある」と書かれていることが強調されている。

実際、過敏は侵害受容性疼痛の持続時間と関連しており、変形性関節症、関節リウマチ、その他の侵害受容性疼痛疾患の患者では、線維筋痛症のように痛覚変調性疼痛の割合が高いことから、侵害受容性疼痛の持続は痛覚変調性疼痛を発症する危険因子であると思われる。
侵害受容性疼痛にも知覚過敏がしばしば認められることから、臨床家は、侵害受容性疼痛を持つ患者をいつ痛覚変調性疼痛にも分類すべきかという未解決の問題に直面している。
痛覚変調性疼痛の研究では、関与する機能障害を特定するために高度な技術が用いられている。
定量的な感覚検査は、時間的総和や条件付疼痛調節の評価に有用であり、一方、オフセット鎮痛や機能的神経画像は、大脳の疼痛処理の変化を特定することができる。しかし、これらの技術は、臨床現場ではもちろん、すべての研究現場で使用できるとは限らない。したがって，IASPでは，痛覚変調性疼痛の臨床基準の必要性が認識され，痛覚変調性疼痛の臨床的に有用な基準を作成するために，IASP用語タスクフォース（TTF）が結成された。
筋骨格系や内臓に現れる痛覚変調性疼痛には，それぞれ異なる臨床基準が必要となる可能性が高いことが認識された。 したがって，この論文で提示されている基準は，筋骨格系に現れた痛覚変調性疼痛を対象としている。
内臓で感知される痛覚変調性疼痛の基準は，内臓痛の専門家からなるIASPの別のタスクフォースで定義され，将来の論文で発表されることを意図している。